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2024年 AACR会议,关于PARP1/2选择性抑制剂临床数据终于被披露,PARP1/2选择性抑制剂在同源重组修复缺陷型乳腺癌患者中显示出临床益处。
一、背景
PARP(poly ADP-ribose polymerase),聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶,通过对蛋白的聚ADP核糖基化参与蛋白质翻译后修饰。这种翻译后修饰对于DNA损伤修复是十分关键的,PARP被损伤DNA激活后,会催化聚ADP核糖形成,招募DNA修复蛋白到DNA损伤处进行修复;体内同样还有一些蛋白对DNA损伤修复是十分关键的,BRCA1/2在同源重组-双链DNA损伤修复途径中发挥作用。在BRCA缺陷细胞中,PARP被抑制时会引起细胞内SSBs不能及时修复而堆积,使得复制叉崩解并产生大量的DSBs,由于DSBs不能被BRCA1/2等参与的HR进行及时准确的修复,使得细胞死亡概率大大增加。PARP抑制剂也是首个利用“合成致死”概念在临床上取得成功的药物。
尽管PARP抑制剂研发进度迅速,且PARP抑制剂在治疗上效果明显。但是由于已上市药物对PARP1/2均有很好的抑制效果,导致其临床应用时需要服用较高的剂量。AZD5305是阿斯利康开发的第二代PARP1抑制剂,AZD5305是一种PARP1特异性的抑制剂,故其毒性较其他PARP抑制剂低,可以以更高剂量给药。从2024 AACR公开的数据来看,接受治疗的乳腺癌患者中,客观缓解率48.4%,中位无进展生存期为9.1个月;观察到的不良事件严重程度与其他PARP抑制剂相比更加轻微。
二、实验原理
针对AZD5305进行生化方法开发验证,发现AZD5305在PARP1/2的聚腺苷酸二磷酸核糖基活性实验中,均有很好的抑制效果,对于AZD5305在PARP1/2上选择性区分度不够。ICE利用AZD5305专利中的tracer进行了改造,优化,目前已优化出FP(荧光偏振)的方法进行PARP抑制剂的筛选,该方法可以均相且快速的进行化合物的筛选。
在tracer上标记绿色荧光基团,分子旋转速度快,发射光相对激发光平面将去偏振化,和蛋白结合后,分子-蛋白复合物旋转慢,检测的荧光偏振值高。当抑制剂和PARP结合时,阻断了PARP-tracer的结合,荧光偏振值低。
PARP FP 实验原理
验证数据:
不同抑制剂在PARP1 FP上的检测结果
不同抑制剂在PARP2 FP上的检测结果
三、服务内容及相关产品
ICE还提供PARP活性家族panel筛选服务以及对应的检测试剂盒产品。
我们的优势:
免费的阳性药测试
提供PARP相关检测服务
提供PARP家族选择性panel筛选服务
稳定且快速的(接收化合物2-3工作日)药物筛选
详细的实验报告,所有条件均经过优化以及阳性药验证
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