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免疫治疗靶点-cGAS药物靶点的筛选测试服务

来源:2024-10-28 15:06:54 浏览量:18927


一、背景


cGAS-cGAMP-STING信号通路是先天免疫的重要通路之一,在许多生理和病理过程中的发挥着重要作用,包括宿主防御微生物感染,抗肿瘤免疫,细胞衰老,自噬以及自身免疫和炎症性疾病环化GMP-AMP合成酶cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)是该通路上的重要成员,是细胞内的DNA传感器,能够识别细胞质中异常存在的DNA,并触发免疫反应。当双链DNA结合后,会导致cGAS构象发生改变,进而催化三磷酸腺苷 (ATP)和三磷酸鸟苷 (GTP)底物合成2'3'-cGAMP第二信使环状cGAMP结合并激活接头蛋白干扰素刺激蛋白STING,促进下游I 型干扰素(IFN)和其他炎性细胞因子的产生,激活固有免疫系统,有助于病原体清除从而发挥抵抗病毒感染的作用近年来,研究发现cGAS-cGAMP-STING信号通路在肾脏疾病治疗方面的意义,cGAS也成为该类疾病药物研发的新研究热点。


图1. cGAS-cGAMP-STING信号通路示意图


二、cGAS结构和功能


cGAS属于核苷酸转移酶家族中的一员,蛋白结构主要DNA结合区、核苷酸转移酶催化结构域(nucleotidyltransferase,NTase)和Mab21(male abnormal 21)结构域三部分组成。 DNA结合区包含2个DNA结合位点,A位点在cGAS与DNA结合中起主要作用,B位点起辅助作用。在无DNA的情况下,cGAS处于自抑制状态,当cGAS与DNA结合时,形成一个2:2的二聚体,诱导活性位点的改变,并催化ATP和GTP合成环鸟苷酸腺苷酸cGAMP。



图2. cGAS结构示意图


cGAS对dsDNA的识别具有序列非特异性及长度依赖性的特点,序列非特异性是指cGAS对dsDNA的识别不受到脱氧核苷酸序列限制,可识别多种细胞来源的核DNA和线粒体DNA(mtDNA), 这为cGAS-STING调控无菌性免疫炎症反应、细胞衰老及凋亡奠定了基础。长度依赖性是指cGAS在长DNA(长度>45 bp)浓度极低的条件下即可发生强烈的催化反应,而较短的DNA(~20 bp)结合cGAS后不能使其有效激活,这在准确处理病原微生物刺激、线粒体氧化应激损伤中至关重要。大部分细菌、病毒等病原微生物DNA较长,cGAS能够快速识别低水平进入宿主的微生物DNA而触发保护性免疫反应,同时也避免了细胞分裂和DNA修复产生的短DNA引起病理性免疫反应。


三、cGAS活性抑制筛选测定


本研究利用化学发光检测(luminescence的实验方法,测定化合物对cGAS酶活的抑制作用,以此评价化合物在cGAS靶点上的作用效果。通过体系中加入DNA&ATP&GTP底物起始反应,cGAS激活后,就会消耗ATPGTP底物产生cGAMP当体系中加入抑制剂后,cGAS对底物的消耗就会减少,体系中底物ATP的含量就会增加,加入相应检测试剂根据荧光强度变化评价化合物对cGAS酶活性的抑制能力。



图3. hcGAS抑制剂IC50结果展示


cGAS酶活筛选实验中,由于cGAS的识别具有高度的DNA长度依赖性,因此DNA长度也需要特别关注。在小dsDNA长度>16 bp,而在人体内dsDNA长度>45 bp才能有效的诱导cGAS的活性。Z6·尊龙凯时在cGAS靶点上进行了大量研究工作,包括但不限于对cGAS蛋白的种属以及结合DNA的长度等条件的探究,同时我们支持该靶点的相关定制服务测试,欢迎有相关测试需求的各位同仁和我们进行联系。


四、Z6·尊龙凯时可以提供的cGAS酶学检测服务




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