Z6·尊龙凯时

O -GlcNAcylation是在核质蛋白Ser/Thr 残基上动态且普遍存在的转录后糖基化修饰。该活动与细胞周期的调节，以及对于正常的生长发育是必不可少的。该蛋白修饰循环主要由一对酶调控，分别是OGT（O-linked N-acetylglucosamine transferase）将O -GlcNAc转移至受体蛋白，以及将O -GlcNAc 从受体蛋白上水解的OGA（O-GlcNAcase）。

有数据表明，在几乎所有的癌症中，OGT和OGA的表达水平都有不同程度的变化，失调的O-GlcNAcylation 往往与肿瘤的增殖、侵袭和迁移以及预后不良有关。有研究发现，提高Tau蛋白O-GlcNAc水平能够有效降低其磷酸化水平，而Tau 蛋白的过度磷酸化是神经退行性疾病的主要特征，因此开发OGA的抑制剂治疗神经退行性疾病成为新的研究热点。

OGA存在于体细胞的10号染色体。该蛋白有两个不同的结构域，N端结构域是含有OGA活性的催化结构域，C端结构域有一个称为HAT样或者组蛋白乙酰转移酶样结构域。这两个结构域之间通过一个茎状结构域连接。有研究发现，该茎状结构域可能与底物的识别和选择发挥作用。当前报道的抑制剂多是糖衍生化的底物类似物，通过结构修饰的MK-8719能够突破血脑屏障并且具有良好的药代效果。

实验原理：

OGA能够水解4-甲基伞型酮-β-D-葡糖苷酸（4-Methylumbelliferyl-β-D-Glucuronide，MUG）生成4-甲基伞型酮（4-MU）和β-D-葡糖苷醛酸，4-MU中的羟基解离之后再紫外光的激发下能产生蓝色荧光（Ex=365 nm, Em=445 nm）。当OGA的蛋白活性被抑制时，信号值下降。

阳性药数据展示：

参考文献

[1].Stephen HM, Adams TM, Wells L. Regulating the Regulators: Mechanisms of Substrate Selection of the O-GlcNAc Cycling Enzymes OGT and OGA. Glycobiology. 2021;31(7):724-733. doi:10.1093/glycob/cwab005.