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《爱求索》-"独家揭秘：MX-1乳腺癌原来是这样的！"

来源：2024-10-12 16:25:15 浏览量：20107



乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，每年约有170万女性被诊断患有乳腺癌，全世界有超过50万人死于乳腺癌[1]。浸润性癌症是乳腺癌中最常见的类型，与传统的手术、化疗、放疗相比靶向治疗乳腺癌得到了医药行业更多的关注。MX-1细胞是一种与乳腺癌相关的细胞系，有乳腺癌肿瘤许多的生理特征，它在研究乳腺癌的发病机制和治疗策略中具有重要价值，因此MX-1是一种十分有用的临床前CDX模型。通过对MX-1细胞系的研究，可以探索出乳腺癌治疗方法和药物靶点，开发出新的治疗策略，为患者提供更有效的治疗方案[2]。

一、Z6·尊龙凯时MX-1药效模型

目前Z6·尊龙凯时已具备成熟的MX-1 CDX模型，已为制药企业和科研机构 提供了多次高品质的服务。


Database展示


图1：MX-1体外数据：A. 接种前MX-1细胞照片；B.MX-1细胞增值曲线


Z6·尊龙凯时使用MX-1 CDX模型已为多家制药企业及科研机构提供了稳定的模型数据。


图2：MX-1体内数据。A. 给药测试后的肿瘤体积变化情况。B. 给药测试后的体重变化情况；C. 肿瘤重量图。D. 肿瘤照片图；E. TGI (%) 、T/C (%) 和p值 。


小鼠模型是研究与评估肿瘤免疫治疗的常用模型，在构建MX-1皮下肿瘤模型方面（图1），我们通过将MX-1乳腺癌细胞注射到裸鼠皮下，形成肿瘤，进而研究肿瘤的生长特性和药物的抗肿瘤效果。本次实验我们设立阳药组 (Positive Control-50 mpk)，抑制MX-1人乳腺癌细胞的生长，显著降低了肿瘤体积，通过肿瘤体积变化、小鼠体重变化和瘤重等，计算TGI (%)、T/C (%) 和RTV等结果，结果显示，Positive Control (50 mg/kg) 能够显现出一定的抗肿瘤活性（图2）。


二、MX-1乳腺癌干预靶点研究现状示例

1. 乳腺癌细胞中的缺氧诱导因子-1 (HIF-1)是一种新的抗肿瘤靶点[3]， HIF-1是一种异二聚体蛋白[4]，由氧调节的HIF-1α亚基和组成性表达的HIF-1β亚基组成[5]。缺氧诱导因子-1 （HIF-1）是负责癌细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）到糖酵解的代谢重编程的一个关键转录因子，在氧气充足的条件下（常氧），HIF-1α蛋白不断被蛋白酶体降解，半衰期不到十分钟。HIF-1α的快速翻译后降解涉及氧气“传感器”-HIF 丙lyl-羟化酶（PHD1、PHD2 和 PHD3），它们对HIF-1α蛋白进行羟化，从而使von Hippel Lindau（pVHL）泛素E3连接酶复合物将HIF-1α靶向蛋白酶体。随着肿瘤细胞的发展，支持血管往往受到限制，无法满足组织灌溉的需要，导致氧气供应不足（缺氧）。当 PO2下降时，PHDs受到抑制，导致HIF-1α的稳定性增加，从而激活转录因子HIF-1。一旦稳定下来，HIF-1α就会转移到细胞核中，与HIF-1β 和辅助因子相互作用，结合特定的 DNA 序列，即低氧反应元件（HRE）。HIF-1 激活后能改变1-2%的基因组，以适应PO2和营养物质供应的减少。HIF-1 诱导的基因包括参与自噬、呼吸减少、糖酵解增加、pH 值调节、红细胞生成、血管舒张、血管生成、迁移/侵袭的基因，并通过上诉方式增强肿瘤细胞的存活、增殖、转移能力，因此开发药物干预HIF-1是一条抗肿瘤有效途径[6-7]。

2. 糖基化是细胞中蛋白质和脂质最常见的共翻译或翻译后修饰之一，超过 50% 的已知蛋白质序列可能被糖基化。细胞表面糖基化的修饰发生在致癌过程中，这是已知的癌细胞的共同特征，反映了聚糖（如糖基转移酶和糖苷）生物合成的癌症特异性变化。在乳腺癌中，糖基化变化通常导致TACA的表达，这些抗原通常与细胞粘附、迁移、增殖和肿瘤生长有关。Han等人运用癌症选择性毒性的抗菌肽（ABPs）作为替代化疗药物治疗MX-1细胞，发现ABPs可通过增强与MX-1细胞表面存在O-、N-糖蛋白、神经节苷脂和唾液酸的结合活性，从而发挥显著的细胞毒性和凋亡活性，显示出高效的抗肿瘤作用[8]。


3. LHRH-R是一种G蛋白偶联受体，在配体结合后，主要依赖G蛋白进行下游信号传导。研究表明，G蛋白偶联受体（如 LHRH-R）和其他信号转导通路之间存在“串扰”，如配体诱导的LHRH-R激活可导致ErbB/HER受体家族的激活。Ana M等人表明运用AN-152（一种细胞毒性LHRH类似物）治疗MX-1肿瘤细胞时，发现MX-1肿瘤上LHRH-R水平显着降低，此外也显著降低了HER-3、HER-2的mRNA表达以及HER-3和HER-152蛋白的水平，显着抑制了小鼠中雌激素非依赖性、多霉素（DOX）耐药的MX-1肿瘤细胞的生长，提示LHRH-R引导的ErbB/HER受体家族的激活是又一条可有效控制乳腺肿瘤细胞生长的方式[9]。



图3.：MX-1乳腺癌干预靶点研究现状示例: 由Figdraw绘制。


三、治疗MX-1乳腺癌的药物参考




* Asterisks indicate significant differences from controls at P < 0.001 (***), P < 0.01 (**), and P < 0.05 (*)


Z6·尊龙凯时肿瘤药理部利用MX-1模型，为人类乳腺癌提供精准的临床前药效研究服务。我们的专业平台支持各类分子体内药效研究，并通过阳药组测试验证抗肿瘤活性。Z6·尊龙凯时已为多家药企和科研单位提供稳定可靠的模型数据，推动了乳腺癌临床前研究，展现了在肿瘤药理研究领域的卓越实力和贡献。


参考文献

[1]Reese JM, Suman VJ, Subramaniam M, Wu X, Negron V, Gingery A, Pitel KS, Shah SS, Cunliffe HE, McCullough AE, et al. ERβ1: Characterization, prognosis, and evaluation of treatment strategies in ERα-positive and -negative breast cancer. BMC Cancer. 2014;14:749.

[2]杜薇,谭婷婷,刘广庆,等.MX-1人乳腺癌细胞动物模型的建立[J].人人健康,2017,(10):8.

[3]Lai F, Liu Q, Liu X, Ji M, Xie P, Chen X. LXY6090 - a novel manassantin A derivative - limits breast cancer growth through hypoxia-inducible factor-1 inhibition. Onco Targets Ther. 2016 Jun 24;9:3829-40.

[4]Wang GL, Semenza GL. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem. 1995;270(3):1230–1237. 

[5]Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(12):5510–5514. 

[6]Chiche, J, Ricci, JE, Pouysségur, J. Tumor hypoxia and metabolism -- towards novel anticancer approaches. ANN ENDOCRINOL-PARIS. 2013; 74 (2): 111-4.

[7]Marxsen JH, Schmitt O, Metzen E, Jelkmann W, Hellwig-Bürgel T. Vascular endothelial growth factor gene expression in the human breast cancer cell line MX-1 is controlled by O2 availability in vitro and in vivo. Ann Anat. 2001;183(3):243-249.

[8]Han YY, Liu HY, Han DJ, Zong XC, Zhang SQ, Chen YQ. Role of glycosylation in the anticancer activity of antibacterial peptides against breast cancer cells. Biochem Pharmacol. 2013;86(9):1254-1262.

[9]Bajo, AM, Schally, AV, Halmos, G, et al.Targeted doxorubicin-containing luteinizing hormone-releasing hormone analogue AN-152 inhibits the growth of doxorubicin-resistant MX-1 human breast cancers.CLIN CANCER RES. 2003; 9 CLIN CANCER RES.

[10]Inoue K, Fujimoto S, Ogawa M. Antitumor efficacy of seventeen anticancer drugs in human breast cancer xenograft (MX-1) transplanted in nude mice. Cancer Chemother Pharmacol. 1983;10(3):182-6.

[11]Inoue K, Fujimoto S, Ogawa M. Comparison of antitumor activities of nitrosourea derivatives against mammary breast carcinoma (MX-1) in nude mice. Gan. 1980 Oct;71(5):686-91.


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